Новая таблетка нацелена на «нелекарственный» белок для избирательного уничтожения раковых клеток

Белковый ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) обнаружен во всех клетках, содержащих ядро, и необходим для репликации ДНК - процесса, посредством которого ДНК копирует себя во время клеточного деления и репарации ДНК. Он также необходим для роста и выживания раковых клеток.

Исследователи из больницы City of Hope в США разработали таблетку AOH1996, которая ингибирует связанную с раком форму PCNA и дала многообещающие результаты в доклинических исследованиях.

«PCNA похожа на крупный авиатерминал с несколькими выходами на посадку», — сказала Линда Малкас, один из соавторов исследования. «Данные свидетельствуют о том, что PCNA уникально изменен в раковых клетках, и этот факт позволил разработать лекарство, нацеленное только на форму PCNA в раковых клетках. Наша противораковая таблетка похожа на снежную бурю, которая закрывает ключевой авиаузел, отменяя все рейсы только для самолетов, несущих раковые клетки».

В доклинических исследованиях было показано, что AOH1996 эффективен при лечении клеток, полученных из рака молочной железы, предстательной железы, головного мозга, яичников, шейки матки, кожи и легких. Более того, он нетоксичен для здоровых клеток. Исследователи протестировали препарат на более чем 70 линиях раковых клеток и нескольких контрольных клетках и обнаружили, что AOH1996 избирательно убивает раковые клетки, нарушая их нормальный репродуктивный цикл.

^{РИС. 1. AOH1996 нацелен на раковый вариант белка PCNA. Здесь мы видим необработанные раковые клетки (слева) и раковые клетки, обработанные AOH1996 (справа), в процессе гибели клеток (фиолетовый).}

В частности, AOH1996 нацелен на так называемые «конфликты репликации транскрипции», которые возникают, когда клеточные механизмы транскрипции и репликации, ответственные за экспрессию генов и дупликацию генома, сталкиваются друг с другом. Эти конфликты вызывают нестабильность генома, что является отличительной чертой раковых клеток. AOH1996 предотвращает деление клеток с дефектной ДНК, вызывая гибель раковых клеток, но позволяя здоровым клеткам продолжать делиться.

«Никто никогда не рассматривал PCNA в качестве терапевтического средства, потому что он считался «не поддающимся лечению», но очевидно, что City of Hope смог разработать экспериментальное лекарство для сложного белка», — сказал Лонг Гу, ведущий автор исследования. «Мы обнаружили, что PCNA является одной из потенциальных причин повышенных ошибок репликации нуклеиновых кислот в раковых клетках. Теперь, когда мы знаем проблемную область и можем сдерживать ее, мы будем копать глубже, чтобы понять процесс разработки более персонализированных, целенаправленных лекарств от рака».

Исследователи также обнаружили, что AOH1996 делает раковые клетки более восприимчивыми к лечению рака, вызывающему повреждение ДНК или хромосом, что позволяет предположить, что он может быть полезным инструментом в комбинированной терапии.

В то время как предыдущие исследования изучали терапевтические средства, нацеленные на PCNA, как способ лечения рака, похоже, что они не продвинулись дальше лабораторных экспериментов. City of Hope в настоящее время проводит первую фазу клинических испытаний для оценки безопасности таблеток при лечении рецидивирующих раковых опухолей.

Исследование было опубликовано в журнале Cell Chemical Biology.